COPEGUS

Antivírico de acción directa.

Composición.

Ribavirina 200mg.

Presentación.

Env. con 168 comp. recub.

Acción terapéutica.

Antiviral.

Propiedades.

Es un análogo sintético de nucleósidos con actividad in vitrofrente a ciertos virus RNA y DNA. Se desconoce el mecanismo por el que, en combinación con el interferón alfa-2b, ejerce sus efectos frente al virus de la hepatitis C (VHC), pero sí se sabe que no es eficaz cuando se la administra como monoterapia. La ribavirina se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es del 45 al 65% debido al metabolismo de primer paso y ésta aumenta con la administración conjunta de alimentos de alto contenido graso. No se une a las proteínas plasmáticas y luego de dosis repetidas, se acumula ampliamente en el plasma. Presenta una elevada variabilidad farmacocinética interindividual e intraindividual, la cual puede deberse al amplio metabolismo de primer paso y a su transferencia dentro y fuera del compartimiento hemático. La ribavirina tiene dos vías metabólicas, una vía de fosforilación reversible y otra vía de degradación, que implica la derribosilación y la hidrólisis de la amida para producir un metabolito triazol carboxiácido. Tanto la ribavirina como sus metabolitos triazol carboxamida y triazol ácido carboxílico se excretan principalmente por vía renal y en menor proporción por vía fecal.

Indicaciones.

En combinación con interferón alfa-2b, de pacientes adultos con hepatitis C crónica que hayan respondido previamente (con normalización de la ALT al final del tratamiento) al tratamiento con interferón alfa pero que hayan recidibado después. Hepatitis C crónica probada histológicamente, que no haya sido tratada previamente, sin descompensación hepática, con elevación de la ALT, que sea positiva para el RNA del virus de la hepatitis C sérica y que tenga fibrosis o una alta actividad inflamatoria.

Dosificación.

Dosis: vía oral, 1.000mg (pacientes de peso menor o igual a 75kg) a 1.200mg (pacientes de peso mayor a 75kg) por día, divididos en dos tomas con los alimentos (mañana y noche), en combinación con una solución inyectable de interferón alfa-2b, de administración subcutánea a dosis de 3 millones de UI tres veces a la semana (en días alternos). No se ha establecido la duración óptima del tratamiento, sin embargo, se recomienda administrar ribavirina durante 24 semanas, al final de dicho período se debe continuar la administración por otras 24 semanas en aquellos pacientes que muestren negativización del ARN de VHC. Pacientes con historia de enfermedad cardiovascular: se requiere una reducción permanente de la dosis de ribavirina y del interferón alfa-2b si la hemoglobina disminuye en ≥2g/dl durante un período de 4 semanas. Si la hemoglobina permanece < 12g/dl después de 4 semanas de tratamiento con una dosis reducida, el paciente deberá suspender ambos fármacos. Pacientes con disfunción renal: valores de clearance de creatinina < 50ml/minuto no deberán recibir ribavirina. Si la creatinina sérica aumenta a >2mg/dl debe interrumpirse el tratamiento. Pacientes con disfunción hepática: no se precisa el ajuste de la dosis.

Reacciones adversas.

Trastornos en el punto de inyección: inflamación 8%, reacción 5%. Sistema nervioso autónomo: sequedad de boca 7%, aumento de sudoración 8%. Organismo en general: astenia 21%, dolor de pecho 7%, fatiga 54%, fiebre 34%, cefalea 55%, síntomas seudogripales 24%, malestar general 7%, escalofríos 29%, dolor en el cuadrante superior derecho 7%, pérdida de peso 14%. Sistema nervioso central/periférico: mareo 15%, parestesias 5%. Aparato gastrointestinal: dolor abdominal 13%, anorexia 22%, diarrea 16%, dispepsia 11%, náuseas 34%, vómitos 7%. Aparato musculoesquelético: artralgias 25%, dolor musculoesquelético 18%, mialgias 44%. Trastornos psiquiátricos: agitación 5%, ansiedad 12%, disminución de la concentración 11%, depresión 29%, labilidad emocional 8%, insomnio 35%, irritabilidad 25%, nerviosismo 4%, somnolencia 4%. Alteraciones de los hematíes: anemia 15%, trastornos en los mecanismos de defensa infección vírica 6%. Aparato respiratorio: tos 9%, disnea 13%, faringitis 11%, rinitis 6%. Piel y faneras: alopecia 29%, prurito 21%, erupción cutánea 19%, sequedad cutánea 12%. Sentido especiales: otros trastornos: alteraciones en el gusto 5%, visión borrosa 2%. Trastornos en los leucocitos y en el sistema reticuloendotelial (SER): neutropenia 9%.

Precauciones y advertencias.

Función renal: la farmacocinética de la ribavirina tras dosis única se alteró (aumentando el AUC y la Cmáx) en los pacientes con disfunción renal en comparación con los sujetos control (aclaramiento de creatinina >90ml/minuto). Esto parece deberse a una reducción del aclaramiento aparente en dichos pacientes. Las concentraciones de ribavirina permanecen esencialmente invariables tras la hemodiálisis. Función hepática: la farmacocinética tras dosis única es similar en los pacientes con disfunción hepática ligera, moderada o severa (clasificación A, B o C de Child-Pugh) y en los controles sanos. Pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad): no se han efectuado evaluaciones farmacocinéticas específicas en sujetos de edad avanzada. Sin embargo, en un estudio de farmacocinética poblacional, la edad no fue un factor clave en la cinética de la ribavirina, el factor determinante fue la función renal. Pacientes menores de 18 años de edad: no se han efectuado evaluaciones farmacocinéticas específicas en pacientes menores de 18 años de edad. Según los resultados de los ensayos clínicos, la utilización en monoterapia no es eficaz. Requiere de la combinación con interferón alfa-2b. Riesgo teratogénico: no debe utilizarse en mujeres embarazadas. Si se produjera un embarazo durante el tratamiento o en los 4 meses siguientes a la interrupción del tratamiento, deberá advertirse al paciente acerca del importante riesgo teratogénico de la ribavirina para el feto. Pacientes de sexo masculino y sus parejas femeninas: deberá tenerse una especial precaución para evitar el embarazo en las parejas de los pacientes varones que estén tomando ribavirina, puesto que ésta se acumula en el interior de las células y se elimina del organismo muy lentamente. En los estudios realizados con animales, la ribavirina produjo alteraciones del esperma a dosis inferiores a la dosis clínica. Se desconoce si la ribavirina contenida en el esperma ejercerá sus conocidos efectos teratogénicos en la fertilización del óvulo. En consecuencia, se debe aconsejar a los pacientes varones y a sus parejas femeninas en edad fértil que utilicen cada uno un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con ribavirina y durante 7 meses después de la finalización del tratamiento. Carcinogenicidad: la ribavirina es mutagénica en algunos ensayos in vivoe in vitrosobre genotoxicidad. No se puede excluir un efecto carcinogénico potencial de la ribavirina. Hemólisis: en los ensayos clínicos, se observó una disminución de los niveles de hemoglobina hasta < 10g/dl en hasta el 14% de los pacientes tratados con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b. Cardiovascular: los pacientes con historia de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o trastornos arrítmicos previos o actuales deberán ser observados cuidadosamente. En los pacientes con trastornos cardíacos preexistentes se recomienda electrocardiogramas antes y durante el curso del tratamiento. Las arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) responden generalmente al tratamiento convencional, pero pueden precisar la suspensión del tratamiento. Hipersensibilidad aguda: si se produjera una reacción de hipersensibilidad aguda (por ejemplo: urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia), debe suspenderse inmediatamente la administración e instaurarse el tratamiento médico adecuado. Las erupciones cutáneas pasajeras no requieren la interrupción del tratamiento. Función hepática: todo paciente que durante el tratamiento desarrolle una anomalía significativa de las pruebas de función hepática deberá ser controlado estrechamente. El tratamiento de combinación debe suspenderse si progresan los signos y síntomas. Fiebre: aunque la fiebre puede asociarse con el síndrome pseudogripal que se ha comunicado con frecuencia durante el tratamiento con interferón, si la fiebre fuera persistente deberán descartarse otras causas. Psiquiatría y sistema nervioso central (SNC): si un paciente desarrolla trastornos psiquiátricos o depresión, se recomienda que sea controlado estrechamente por el médico que le ha prescrito el tratamiento. En los pacientes que desarrollen anomalías tiroideas durante el tratamiento éste deberá suspenderse, si no puede controlarse la función tiroidea con medicación. Pruebas de laboratorio: antes de iniciar el tratamiento, se deberán realizar las pruebas hematológicas (hemograma completo con diferencial, recuento de plaquetas, electrólitos, creatinina sérica, pruebas funcionales hepáticas, ácido úrico) en todos los pacientes. Los valores basales aceptables que se podrían considerar como referencia antes de comenzar el tratamiento con ribavirina e interferón alfa-2b son: hemoglobina ≥12g/dl (mujeres); ≥13g/dl (hombres). Plaquetas ≥100.000/mm3. Recuento de neutrófilos ≥1.500/mm3. Niveles de TSH deberán encontrarse dentro de los límites normales. Los exámenes de laboratorio han de practicarse en las semanas 2 y 4 de tratamiento y, a partir de entonces, de manera periódica según aconseje la clínica. Dado que el ácido úrico podría elevarse en los pacientes sometidos a tratamiento con ribavirina a causa de la hemólisis, en los pacientes predispuestos deberá controlarse especialmente la posibilidad de desarrollo de un cuadro de gota. Lactancia: se desconoce si la ribavirina se excreta en la leche humana. Dado el potencial de reacciones adversas en los lactantes, se deberá interrumpir la lactancia antes de comenzar el tratamiento. Datos preclínicos sobre seguridad: ribavirina: en todas las especies animales en las que se han realizado estudios, la ribavirina es embriotóxica o teratogénica, o ambas, a dosis muy por debajo de la dosis humana recomendada. Se han evidenciado malformaciones de cráneo, paladar, ojos, maxilar inferior, miembros, esqueleto y tracto gastrointestinal. La incidencia y la severidad de los efectos teratogénicos aumentaron con la elevación de la dosis del fármaco. Se redujo la supervivencia de los fetos y de las crías. Los eritrocitos constituyen el blanco primario de la toxicidad ocasionada por ribavirina en los estudios en animales. Se produce anemia poco después del comienzo del tratamiento, pero revierte rápidamente al cesar éste. En los estudios de 3 y 6 meses de duración realizados en el ratón para investigar los eventuales efectos producidos por la ribavirina en el testículo y el esperma, se produjeron alteraciones del esperma a dosis de 15mg/kg y superiores. En el animal, estas dosis produjeron unas exposiciones sistémicas mucho menores que la alcanzada en el ser humano a la dosis terapéutica. Al cesar el tratamiento, se produjo la desaparición prácticamente total de la toxicidad testicular inducida por la ribavirina en uno o dos ciclos de espermatogénesis. Los estudios de genotoxicidad han demostrado que la ribavirina ejerce una cierta actividad genotóxica. La ribavirina fue activa en el ensayo de transformación in vitroBalb/3T3. Se observó actividad genotóxica en el ensayo del linfoma en el ratón, y a dosis de 20-200mg/kg en el ensayo de micronúcleos en el ratón. Un ensayo letal dominante en la rata fue negativo, lo que indica que si se producen mutaciones en la rata no se transmiten a través de los gametos masculinos. Los estudios indicaron que la ribavirina no fue oncogénica en el ratón a dosis orales de hasta 75mg/kg/día administrados por sonda, ni en la rata a dosis orales de hasta 40mg/kg/día administrados por sonda. Estas dosis resultaron en unos niveles de exposición sistémica menores que la exposición terapéutica sistémica en el ser humano (en torno de una vez en el ratón y de una décima parte en la rata). En un estudio de carcinogenidad en la rata que cumplía BPL, la incidencia de adenoma tiroide se incrementó en las hembras con dosis alta (40mg/kg/día) pero esta diferencia fue probablemente debida a su tasa de supervivencia aumentada. Por lo tanto, a partir de estos estudios no es posible concluir sobre el potencial riesgo carcinogénico en los humanos. Ribavirina con interferón alfa-2b: la administración de ribavirina e interferón alfa-2b en combinación al mono no produjo ninguna toxicidad inesperada. La principal alteración relacionada con el tratamiento fue una anemia de grado leve a moderado y reversible, de severidad mayor de la producida por cada principio activo por separado.

Interacciones.

No es metabolizada por las enzimas del citocromo P450 ni las inhibe. Los estudios de toxicidad no han arrojado evidencia alguna de que la ribavirina induzca las enzimas hepáticas. Por tanto, el potencial de interacciones basadas en las enzimas del citocromo P450 es mínimo. No se han realizado estudios de interacción entre ribavirina y otros medicamentos, con excepción de interferón alfa-2b y antiácidos. Antiácidos: la biodisponibilidad de 600mg de ribavirina disminuyó al administrarse con un antiácido que contenía aluminio, magnesio y simeticona, el AUC disminuyó un 14%. Es posible que la disminución de la biodisponibilidad en este estudio se debiera a un retraso del tránsito de la ribavirina o a la modificación del pH. Esta interacción no se considera que sea clínicamente relevante. Análogos de los nucleósidos: in vitro,la ribavirina demostró inhibir la fosforilación de la zidovudina y la stavudina. Se desconoce la significación clínica de estos hallazgos, si bien sugieren la posibilidad de que el empleo concomitante de ribavirina con zidovudina o stavudina pudiera resultar en un aumento de la viremia plasmática del VIH por pérdida de eficacia de zidovudina y stavudina. En consecuencia, en los pacientes sometidos a tratamiento con ribavirina de manera concomitante con cualquiera de estos dos agentes se recomienda el control estrecho de los niveles plasmáticos del ARN del VIH. Si los niveles del ARN del VIH aumentan, debe evaluarse el costo/beneficio del empleo de ribavirina concomitantemente con inhibidores de la transcriptasa inversa. Cualquier potencial de interacciones puede persistir hasta 2 meses (5 semividas de la ribavirina) después de interrumpir el tratamiento con ribavirina debido a su larga semivida. No existe evidencia de interacciones con inhibidores de transcriptasa inversa de tipo no nucleósido o con los inhibidores de la proteasa. Por tanto, en los pacientes con coinfección por VIH y el virus de la hepatitis C (VHC) puede administrarse ribavirina de manera concomitante con estos agentes. Valores de laboratorio: en los ensayos clínicos de ribavirina más interferón alfa-2b, la mayoría de los casos de valores anormales de laboratorio se controlaron mediante modificaciones de la dosis. La mayor parte de los casos de anemia, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia y trombocitopenia fue de grado ligero (criterios de la OMS). Se produjeron alteraciones de función tiroidea (cambio en los valores de la TSH) que requirieron una intervención clínica en el 3% de los pacientes sin trastorno tiroideo previo. Se observó una elevación de los valores de ácido úrico y bilirrubina indirecta asociada con la hemólisis en algunos pacientes tratados con ribavirina empleada en combinación con interferón alfa-2b, pero las cifras habían vuelto a los valores basales a las 4 semanas de la finalización del tratamiento. De dichos pacientes con elevación de los niveles de ácido úrico, solamente dos pacientes sometidos al tratamiento de combinación desarrollaron una gota clínica, que no precisó la modificación o la suspensión del tratamiento.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la droga, embarazo, historia de enfermedad cardíaca severa preexistente (incluida la cardiopatía inestable o no controlada, en los seis meses anteriores), hemoglobinopatías tales como talasemia, anemia de células falciformes, estados patológicos debilitantes severos (falla renal crónica o un clearance de creatinina < 50ml/min), existencia o historia de un proceso psiquiátrico severo, disfunción hepática severa o cirrosis hepática descompensada, hepatitis autoinmune, o historia de enfermedad autoinmune y enfermedad tiroidea preexistente, salvo que pueda controlarse con tratamiento convencional.

Sobredosificación.

En los ensayos clínicos con ribavirina empleada en combinación con el interferón alfa-2b, la sobredosificación máxima registrada fue una dosis total de 10g de ribavirina (50 cápsulas de 200mg) y 39 millones de UI de interferón alfa-2b (13 inyecciones subcutáneas de 3 millones de UI cada una), tomada por un paciente en un día en un intento de suicidio. El paciente fue observado durante dos días en la sala de urgencias, sin que durante este tiempo se evidenciaran acontecimientos adversos producidos por la sobredosis.