DARIAL

Inhibidor de la acetilcolinesterasa.

Descripción.

DARIAL contiene donepecilo clorhidrato que es un inhibidor reversible de la enzima acetilcolinesterasa, disponible para su administración oral en comprimidos recubiertos ranurados de 5 y 10mg.

Farmacología.

Las teorías actuales sobre la patogénesis de algunas alteraciones cognitivas y síntomas de la enfermedad de Alzheimer las atribuyen a una deficiencia de la neurotransmisión colinérgica. DARIAL ejercería su efecto terapéutico incrementando la función colinérgica, a través de una inhibición reversible de la acetilcolinesterasa. Si este mecanismo de acción es correcto, DARIAL puede enlentecer el avance de la enfermedad y hacer que neuronas colinérgicas permanezcan más tiempo funcionalmente intactas. No hay evidencias hasta el momento de que DARIAL altere el curso del proceso demencial. La efectividad de DARIAL en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer está demostrada en los resultados de 2 estudios aleatorizados, doble-ciego, versus placebo, en pacientes con edad promedio de 73 años con la enfermedad diagnosticada con los criterios del NINCDS, DSM III-R, Mini Mental State Examination ≥ 10 y ≤ 26 y Clinical Dementia Rating de 1 o 2. La capacidad de DARIAL para mejorar el rendimiento cognitivo se realizó a través de la subescala cognitiva, conocida como Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog), un instrumento que ha sido extensamente validado en estudios longitudinales realizados en este tipo de pacientes (incluye elementos de memoria, orientación, atención, razonamiento, lenguaje y praxis). El puntaje de esta escala varía entre 0-70 indicando los valores más altos un mayor trastorno cognitivo. Los adultos normales pueden tener un puntaje entre 0-1, aun cuando no es inusual que adultos no dementes puedan llegar a tener valores ligeramente más altos. En los estudios referidos, el puntaje promedio de ADAS-cog fue de 26 unidades (entre 4-61). De la experiencia de los estudios longitudinales, se sabe que la enfermedad de Alzheimer leve a moderada gana entre 6-12 unidades de ADAS-cog al año. Sin embargo, menores grados de cambios son vistos en pacientes con enfermedad muy leve o muy avanzada, dado que ADAS-cog no es uniformemente sensible para observar cambios durante el curso de la enfermedad. En un estudio de 30 semanas en pacientes que recibieron 5-10mg/día de DARIAL o placebo se demostró que la reducción del puntaje de ADAS-cog con DARIAL era estadísticamente significativa en relación al placebo. Los efectos beneficiosos se anulan luego de 6 semanas de haber discontinuado la medicación. No se observó efecto rebote 6 semanas después de la suspensión brusca de la droga. DARIAL se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y tiene una biodisponibilidad de alrededor del 100%, llegando a las concentraciones plasmáticas pico entre 3-4 horas. La farmacocinética es lineal en las dosis de 1-2mg una vez/día. Los alimentos no tienen influencia en la velocidad de absorción; su vida media de eliminación es de 70 horas. Siguiendo la administración de dosis múltiples, DARIAL se acumula en el plasma por 4-7 veces y el estado de equilibrio se alcanza dentro de los 15 días. El volumen de distribución, en equilibrio, es de 12 l/kg. Su ligazón a las proteínas plasmáticas (fundamentalmente albúmina y alfa-1 glucoproteína) es de 96%. Parte de DARIAL se excreta por la orina intacto (17%) y la otra parte es extensamente metabolizada en 4 metabolitos mayores (2 son activos) y un número de metabolitos menores, algunos de los cuales aún no han sido identificados. Esta metabolización se realiza a nivel hepático por las isoenzimas del CYP-450.

Indicaciones.

DARIAL está indicado en el tratamiento de la demencia tipo Alzheimer leve a moderada.

Dosificación.

La dosificación de DARIAL efectiva en los estudios clínicos controlados está entre 5-10mg/día en una sola toma. En general, no parece haber un mayor beneficio clínico por encima de 5mg/día, aun cuando algunos estudios clínicos sugieren un efecto adicional en algunos pacientes cuando se administran 10mg/día. En ese caso, se debe aumentar luego que los pacientes hayan estado durante por lo menos 3-6 semanas con una dosis de 5mg/día.

Contraindicaciones.

Está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a la droga y/o a otros derivados piperidínicos. Dado que es un inhibidor de la colinesterasa, es probable que exagere la relajación muscular secundaria a la succinilcolina durante la anestesia. Por sus efectos vagotónicos puede generar bradicardia, especialmente en pacientes con enfermedad del nódulo sinusal y otros trastornos de la conducción supraventricular. Se han reportado episodios sincopales asociados con el uso de DARIAL. Por su acción procolinérgica debe esperarse un aumento de la secreción ácida-gástrica, por lo que debe controlarse a los pacientes con historia de enfermedad ulcerosa o que están recibiendo concomitantemente AINE, aun cuando los estudios contra placebo no han demostrado aumento de la incidencia de enfermedad péptica o de sangrado digestivo. También pueden verse diarrea, náuseas y vómitos (con una frecuencia mayor en los pacientes que reciben 10mg/día). Estos efectos son habitualmente transitorios y ceden entre 1-3 semanas. No hay estudios que hayan observado obstrucción a la evacuación vesical o que demuestren el aumento de la potencialidad convulsivante, por su efecto colinomimético. Por la misma razón, debe prescribirse con cuidado en pacientes con historia de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La afectación hepática (p. ej.: cirrosis alcohólica estable) disminuye el aclaramiento en aproximadamente un 20% en relación a los controles sanos. La enfermedad renal no parece afectar el aclaramiento de la droga. La edad avanzada, el sexo y la raza no parecen afectar su farmacocinética. Los estudios no han demostrado capacidad carcinogenética, mutagénica o de alteración de la fertilidad. DARIAL está considerada una droga categoría C por la FDA en relación al embarazo y a la lactancia. No se ha documentado su seguridad en niños.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos más comunes (en los estudios controlados contra placebo y con dosificaciones de DARIAL entre 5-10mg/día) fueron, en su mayoría, predecibles por su acción colinomimética: náuseas, vómitos, diarrea, insomnio, calambres musculares, fatiga y anorexia, polaquiuria, bradicardia, hipotensión, etc., frecuentemente transitorios y de intensidad leve, que se resuelven habitualmente con la continuación del tratamiento. Parece tener importancia comenzar con 5mg/día y aumentar luego de 3-6 semanas a una dosis de 10mg. El porcentaje de abandonos por efectos adversos a la dosis de 5mg es de aproximadamente 5%, subiendo hasta un 13% cuando la dosis es de 10mg/día. En el abandono, los síntomas más frecuentemente imputados son náuseas, vómitos y diarrea.

Interacciones.

No se han observado interacciones entre DARIAL y drogas altamente unidas a las proteínas (furosemida, digoxina y warfarina). Si bien no hay estudios humanos sobre el efecto de DARIAL sobre el aclaramiento de drogas metabolizadas por CYP 3A4 (p.e. cisaprida, terfenadina) o por CYP 2D6 (p. ej.: imipramina), algunos estudios in vitroindican una pequeña probabilidad de interferencia. El ketoconazol y la quinidina, inhibidores del CYP 450 3A4 y 2D6 respectivamente, interfieren con el metabolismo de DARIAL in vitro. Los inductores de CYP 2D5 y 3A4 (p. ej.: fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital) pueden aumentar la velocidad de eliminación de DARIAL. Sin embargo, no se conoce la significación clínica de estas interacciones (inhibición o facilitación de metabolismo). Muestra acción sinérgica con el betanecol (agonista colinérgico) y los bloqueantes neuromusculares (succinilcolina y mevacuronium). Puede interferir con los anticolinérgicos. Puede potenciar el efecto gastrointestinal de los AINEs.

Sobredosificación.

Dado que las estrategias para el manejo de la sobredosis están continuamente en evolución, es aconsejable contactar un Centro de Información Toxicológica para determinar cuáles son las últimas recomendaciones en caso de una sobredosis con cualquier droga. La sobredosis con inhibidores de la colinesterasa puede resultar en crisis colinérgicas caracterizadas por: náuseas, vómitos, salivación y sudor severos, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. La debilidad muscular aumentada puede resultar en la muerte si participan los músculos respiratorios. Además de las medidas de soporte general habituales, se recomienda el sulfato de atropina 1-2mg IV como dosis inicial, dependiendo las dosis subsiguientes de la respuesta clínica. No se sabe si DARIAL y sus metabolitos pueden ser eliminados por diálisis peritoneal, hemodiálisis o hemofiltración.

Presentación.

Env. con 20 y 30 comp. rec. ran. de 10mg. Env. con 20 y 30 comp. rec. de 5mg.