KIDROLASE

Antileucémico.

Descripción.

Cada frasco-ampolla contiene: L-asparaginasa: 10.000UI polvo liofilizado. Excipiente: glicina 48,6mg. Solvente para inyección 1 ampolla 2,5ml (sólo para uso parenteral, intravenoso o intramuscular). Industria francesa. Venta bajo receta archivada. OPi S.A.

Farmacología.

Farmacodinamia: la asparaginasa (L-asparaginasa) pertenece al grupo de medicinas conocidas como enzimas de alto peso molecular. Es una proteína-enzima que se extrae de cultivos de Escherichia coli. Son utilizadas en el tratamiento de algunas afecciones hemato-oncológicas. La asparaginasa cataliza la conversión del aminoácido asparagina en ácido aspártico y amonio. La actividad de la asparaginasa se expresa en unidades internacionales (UI): 1UI es la cantidad de droga requerida para catalizar la hidrólisis de 1 micromol de amonio de la asparagina en 1 minuto, en condiciones estándar. Algunas células leucémicas (en particular en la leucemia aguda linfoblástica) son incapaces de sintetizar asparagina, requerida para la síntesis de ADN y de proteínas esenciales para la vida de la célula. Sin embargo, la dependencia de asparagina de las células leucémicas in vitrono es un indicador confiable de la respuesta a la terapia con asparaginasa. A causa de que las células normales son capaces de sintetizar asparagina, ellas son menos afectadas por la depleción del aminoácido que induce la asparaginasa. Pero, los efectos tóxicos pueden ocurrir en algunos tejidos normales con alta tasa de síntesis proteica que pueden requerir asparagina extracelular (ver Precauciones). Una pequeña porción del efecto de la asparaginasasobre las células normales y las leucémicas también puede ser causada por un débil efecto glutaminasa,que puede resultar en una temporaria depleción de glutamina y una inhibición de la síntesis de ADN. La resistencia a los efectos citotóxicos de la asparaginasa se desarrolla rápidamente. Ha sido atribuida a un aumento de la concentración intracelular de la asparagina-sintetasa, en respuesta a la depleción inducida por el medicamento, permitiendo a las células la síntesis de su propia asparagina. La utilización preferencial por las células leucémicas de la asparagina producida por las células normales y el re-crecimiento de las restantes células leucémicas no afectadas por la asparaginasa, pueden también contribuir a la resistencia. No parece haber resistencia cruzada entre la asparaginasa y otros agentes antineoplásicos actualmente disponibles. Aunque la asparaginasa tiene propiedades antivirales, su citotoxicidad impide su uso como agente antiviral. Hay evidencias de que la asparaginasa en altas dosis tiene cierta actividad inmunosupresora. Desde que la asparaginasa es una proteína extraña de gran tamaño, es antigénica y puede causar una producción de anticuerpos y grados variables de hipersensibilidad. Farmacocinética: la asparaginasa no es absorbida en el tracto gastrointestinal, por lo que debe administrarse por vía intramuscular o intravenosa. La L-asparaginasa se difunde muy poco en los tejidos. Las repetidas administraciones de asparaginasa producen concentraciones plasmáticas acumulativas, llegando a una "meseta" luego de varias dosis. Las concentraciones plasmáticas de asparaginasa, 24 horas después de la inyección endovenosa de 1.000UI/kg, están en el rango de 8-20UI/ml. La concentración plasmática de L-asparaginasa es 50% menor después de la inyección intramuscular. En dosis de 1.000UI/kg/día intravenosa, las concentraciones máximas fueron de 14,5UI/ml en niños y 26,7UI/ml en adultos. Con dosis de 5.000UI/kg/día IV, las concentraciones séricas máximas de la meseta estuvieron alrededor de 50UI/ml en niños y 70UI/ml en adultos. En algunos pacientes, las concentraciones de asparaginasa plasmáticas pueden disminuir, a pesar de la administración continuada de la droga. Pueden obtenerse todavía concentraciones plasmáticas medibles, luego de hasta 22 días de haber discontinuado la terapia. Siguiendo a la dosis inicial de asparaginasa, si la resistencia no ocurre, las concentraciones de asparagina en sangre caen casi inmediatamente hasta niveles inmedibles a medida que la terapia es continuada. Cesada ésta, la asparagina reaparece en el plasma dentro de los 23-33 días. Las concentraciones de glutamina también caen luego del inicio de la terapéutica, y retornan a lo normal cuando es discontinuada. En algunos estudios, la glutamina (pero no la asparagina) retorna a su concentración sérica normal en pacientes que reciben asparaginasa IV a dosis entre 10-50UI/kg/día. A causa de su alto peso molecular, la asparaginasa difunde escasamente fuera de los capilares, permaneciendo el 80% de su actividad dentro del espacio endovascular. Ha sido detectada en la linfa cervical y torácica, y su concentración en la linfa es de aproximadamente el 20% de la concentración plasmática concomitante. En el líquido cefalorraquídeo, es menos del 1% de dicha concentración plasmática. Cuando la asparaginasa se inyecta directamente en el líquido cefalorraquídeo de un paciente, hay una rápida transferencia de la droga al plasma. No ha sido encontrada actividad de asparaginasa en las células de la médula ósea y las concentraciones en el líquido pleural y peritoneal fueron bajas. No se sabe si la asparaginasa se distribuye en la leche materna. Su eliminación ocurre, en general, de modo monofásico, aun cuando puede ser bifásico en algunos pacientes. La vida media de eliminación no está relacionada con la dosis, sexo, edad, superficie corporal, diagnóstico, extensión de la enfermedad o función hepática o renal del paciente, y oscila entre 8-30 horas. El destino metabólico de la asparaginasa no es conocido; sólo trazas de la dosis aparecen en la orina.

Indicaciones.

Integra esquemas de poliquimioterapia combinada en el tratamiento de las leucemias agudas linfocíticas del niño y del adulto, y de linfomas no hodgkinianos y meningitis leucémica. La re-exposición a la l-asparaginasa, luego de haber realizado terapéutica con la droga, está asociada a un incremento de las reacciones de hipersensibilidad.

Dosificación.

Debe usarse sólo por vía intramuscular o intravenosa. Cuando la droga es dada intravenosa, la solución ya reconstituidadebe administrarse por una vía lateral a un catéter principal, por el cual esté circulando libremente una solución de cloruro de sodio al 0,9% o de dextrosa al 5%, en un período no menor de 30 minutos. Dado que la asparaginasa es un irritante de contacto, tanto el polvo como la solución deben ser manejados, preparados y administrados con mucho cuidado. En caso de que ocurran contactos con piel o mucosas, el área afectada deberá lavarse inmediata y cuidadosamente con copiosas cantidades de agua, por lo menos por 15 minutos. Preparación para inyección intravenosa o infusión. Para su uso intravenoso, la asparaginasa es reconstituida agregando 5ml de solución al 0,9% de cloruro de sodio o de agua estéril, al frasco que contiene 10.000UI de asparaginasa. Una vez preparada esta solución (producto reconstituido), puede ser conservada hasta 24 horas entre +2-+8°C. El frasco deberá agitarse para disolver el contenido. Si bien la agitación habitual no inactiva la enzima, la agitación vigorosa promueve la formación de espuma y la dificultad de extracción del contenido desde el frasco. La solución resultante contiene 2.000UI/ml. Para la administración de una infusión intravenosa, la solución reconstituida deberá diluirse nuevamente en cloruro de sodio al 0,9% o dextrosa al 5%. Preparación para inyección intramuscular. Para su uso intramuscular, la asparaginasa es reconstituida agregando 2ml de una solución de cloruro de sodio al 0,9% al frasco que contiene 10.000UI de asparaginasa. Luego, se agita hasta la disolución de contenido. El resultado de esta solución es de 5.000UI/ml. Cuando la droga es utilizada intramuscular, no se deben dar más de 2ml en un sitio de inyección. Preparación para test cutáneo y desensibilización. Aunque los tests cutáneos no han sido encontrados como completamente confiables en la predicción de la hipersensibilidad de la asparaginasa, un test intradérmico debe ser realizado antes de la dosis inicial de la droga o cuando ha pasado una semana o más entre dosis.La solución para el test se prepara reconstituyendo las 10.000UI de asparaginasa con 5ml al 0,9% de cloruro de sodio o de agua destilada. De dicha solución (2.000UI/ml), se retiran 0,1ml (200UI) y se inyecta en otro frasco que contenga 9,9ml de una solución de cloruro de sodio al 0,9%. Así resultará una solución con 20UI de asparaginasa/ml. El test se realiza con 0,1ml de esta última solución (alrededor de 2UI de asparaginasa) por inyección intradérmica. Luego de la misma, el lugar de inyección debe ser observado por lo menos por 1 hora, para ver la aparición de eritema o de pápula que indiquen un test positivo. Algunos clínicos creen que la aparición de un test positivo es una contraindicación para el tratamiento con asparaginasa. Otros, sin embargo, creen que debe usarse la desensibilización, para iniciar terapéutica en los reactores positivos o para re-tratar pacientes con riesgo aumentado de hipersensibilidad. Si se toma esta segunda consideración, se deberá dar: 1UI de asparaginasa IV inicialmente; a los 10 minutos (si no hay reacción), se dan 2UI y así sucesivamente, cada 10 minutos, se dobla la dosis hasta que el total iguale a la dosis determinada para ese paciente en ese día. En todos los casos, se deben tomar todas las precauciones ambientales, instrumentales y farmacológicas para tratar una reacción alérgica, si ella ocurriera. Dosis: la dosis de KIDROLASE debe ser individualizada, basada en la respuesta clínica y en la tolerancia del paciente, para obtener la mejor respuesta terapéutica con reacciones adversas mínimas. Se han utilizado dosis variadas de KIDROLASE en quimioterapia combinada. La dosis óptima y la secuencia de varias drogas no ha sido establecida. Los clínicos deben consultar los protocolos actualizados para el dosaje de KIDROLASE y otros agentes quimioterápicos, así como la secuencia de administración. En la fase de inducción, las dosis oscilan entre 7.500-10.000UI/m2de superficie corporal/día, todos los días, durante 6-21 días. En la terapia de mantenimiento:1 a 2 veces por semana. En el ciclo de reinducción:todos los días durante 5-15 días. Vía intratecal:50-100UI/kg/inyección. Niños vía endovenosa (en solución isotónica de glucosa o de cloruro de sodio) o intramuscular:500-1000UI/kg/día. No mezclar con otra droga.

Contraindicaciones.

Esta droga (como otras utilizadas en tratamientos oncológicos) debe ser utilizada sólo en pacientes hospitalizados, bajo constante supervisión de médicos con experiencia en terapéutica con agentes citotóxicos. La asparaginasa es una droga altamente tóxica, con un bajo índice terapéutico y es improbable que la respuesta terapéutica ocurra sin algún elemento de toxicidad. En general, la toxicidad es mayor en adultos que en niños y, con excepción de los casos de hipersensibilidad, es más severa cuando la droga se administra diariamente en vez de semanalmente. Agentes apropiados para el mantenimiento de una adecuada vía de aire y para el tratamiento de una reacción de hipersensibilidad (oxígeno, aparatos para manejo de vía aérea, adrenalina, antihistamínicos inyectables, corticoides inyectables, etc.) deben estar disponibles en el momento que la asparaginasa es administrada. Está contraindicada en pacientes que han tenido una reacción anafiláctica. La determinación de la hipersensibilidad a la asparaginasa mediante tests cutáneos no es totalmente confiable y un test negativo no impide la posibilidad de una reacción alérgica. Sin embargo, un test cutáneo debe ser hecho antes de la dosis inicial de asparaginasa o cuando ha transcurrido una semana o más entre dosis. En cualquier paciente con tests cutáneos positivos o que han recibido terapéutica previa con asparaginasa, la droga será administrada sólo luego de desensibilización exitosa, en el caso que los posibles beneficios sobrepasen los riesgos de una reacción alérgica. Debe saberse que la desensibilización puede ser una tarea arriesgada. Puede causar graves reacciones alérgicas que incluyen: erupciones, urticaria, artralgia, edema facial, hipotensión, dificultad respiratoria, anafilaxis y hasta muerte súbita. Aunque el riesgo es mayor luego de dosis repetidas, las reacciones alérgicas pueden verse luego de la administración inicial, incluidos los tests cutáneos. Debe instituirse profilaxis con corticoides 24-48 horas antes de iniciar el tratamiento de reinducción, para prevenir las reacciones alérgicas. Está contraindicada en pacientes con pancreatitis o historia de pancreatitis. La glicemia y la amilasa sérica deberán ser determinadas frecuentemente y la droga será discontinuada de modo permanente frente a cualquier signo de pancreatitis. El trastorno de la función pancreática ocurre frecuentemente con esta droga, y puede ser causado por disminución de la síntesis de insulina o necrosis e inflamación de las células pancreáticas. Puede ocurrir pancreatitis aguda fulminante y fatal. Han sido descritos estados hiperosmolares, hiperglicémicos no-cetósicos, con glucosuria y poliuria, ocasionalmente. Está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática. Se han observado anormalidades de la función hepática en la mayor parte de los pacientes que reciben la droga y, en algunos casos, esta agresión puede ser fatal. Puede producir daño hepático intracelular o colestático, con o sin esteatosis. Las biopsias o las autopsias de muchos pacientes han mostrado cambios grasos del hígado. Las transaminasas, la fosfatasa alcalina, la bilirrubinemia y el amonio pueden estar aumentados. El colesterol plasmático, el fibrinógeno, la albúmina y el calcio pueden disminuir. Los parámetros de coagulación (por los menos aPTT, tiempo de coagulación RPTT, y niveles de fibrinógeno y antitrombina III) deben evaluarse antes de iniciar el tratamiento y antes de cada inyección de KIDROLASE. Tiempos prolongados de trombina, de protrombina y parcial de tromboplastina han sido encontrados, probablemente como resultado de las bajas concentraciones de fibrinógeno. Puede observarse descensos de los factores V y VIII, y una disminución variable de los factores VII y IX. La evidencia de una coagulopatía de consumo ha ocurrido muy infrecuentemente. El sangrado en pacientes con coagulopatía demostrada también ocurre muy raramente, aunque se han descrito casos de hemorragia intracraneal y de sangrados fatales asociados a la hipofibrinogenemia. Se debe indicar terapia de reemplazo si los niveles de fibrinógeno caen por debajo de 1g/l o si la AT III es inferior al 60%. Si los niveles de fibrinógeno y AT III no puedieran recuperarse, interrumpir temporalmente el tratamiento y sólo reinstituirlo una vez que los datos de laboratorio hayan retornado a los valores normales. Raramente, han ocurrido trombosis intracraneana o trombosis venosa periférica en pacientes que recibían quimioterapia combinada que incluía asparaginasa. La depresión transitoria de la médula ósea es rara; se han reportado cambios de tipo megaloblástico. La leucopenia ocurre frecuentemente en los primeros días de la terapéutica. Los efectos hematológicos de la asparaginasa infrecuentemente requieren discontinuación de la terapéutica. Será discontinuada al primer signo de falla renal. El aumento de la azoemia (usualmente pre-renal) ocurre frecuentemente y va acompañada de incremento de la excreción de calcio y de fósforo. Han sido reportados casos de insuficiencia renal aguda, a veces fatal. Es posible el desarrollo de infección como resultado de propiedades inmunosupresoras a altas dosis. Existen efectos adversos a nivel del sistema nervioso central caracterizados por: depresión, hiperexcitabilidad, somnolencia, letargia, fatiga, convulsiones, confusión, irritabilidad, agitación, mareos y alucinaciones e incluso coma. Raramente, puede presentarse un síndrome ("Parkinson-like") con temblor y aumento progresivo del tono muscular. Ha sido reportado un sindrome de "falla cerebral aguda", similar al "delirium tremens" alcohólico. Disminución de la concentración cerebral de L-asparagina o L-glutamina que produce hiperamonemia con signos clínicos de encefalopatía metabólica, tales como trastornos de la conciencia, con confusión, estupor o coma en algunos pacientes. No existe clara correlación entre los niveles de amoniemia y los cambios clínicos del sistema nervioso central. Las náuseas y vómitos, en general, son aliviados por los antieméticos. Han ocurrido anorexia, calambres abdominales, diarrea, úlceras intestinales y orales, y pérdida de peso. Puede producir azoospermia y amenorrea. Chuchos de frío, fiebre e hipersudoración se observan en pacientes con asparaginasa, que se piensa pueden ser secundarios a endotoxinas bacterianas. La hiperuricemia (por citolisis) no es infrecuente y sus efectos pueden ser minimizados por una adecuada hidratación, alcalinización de la orina y la administración de allopurinol. No se sabe si la asparaginasa es mutagénica o carcinogénica en humanos. Por todo lo anterior, los tests de funciones hepática, renal, pancreática (incluida glucemia) y hemopoyética deberán ser realizados antes y, regularmente después, durante la terapéutica con asparaginasa. Debe conocerse el posible sinergismo o antagonismo con otras drogas antineoplásicas, ya sea en la respuesta terapéutica o en la toxicidad. Esta droga ha sido testada en niños y no ha mostrado diferencias con las reacciones adversas vistas en el adulto; incluso, los efectos adversos parecen ser menos severos en los niños. Como muchas medicinas, no ha sido estudiada específicamente en poblaciones añosas y no se conoce que cause diferentes efectos adversos que los relatados en poblaciones más jóvenes. Embarazo y lactancia: está contraindicada en el embarazo. Es considerada una droga categoría C de la clasificación de la FDA para mujeres embarazadas (potencialmente riesgosa), dado que se ha confirmado teratogenicidad en animales. No debe ser usada en el embarazo. Está contraindicada durante la lactancia. Aun cuando no se sabe si la asparaginasa se distribuye en la leche, por las potenciales reacciones adversas sobre el lactante, no debe usarse en las madres que lactan. Interacciones con drogas: existen asociaciones contraindicadas: fenitoína en tratamiento de profilaxis (interacción descrita con dexorrubicina, daunorrubicina, carboplatino, cisplatino, carmustina, vincristina, vinblastina, ableomicina, metotrexato):riesgo de convulsiones debido a que el agente citotóxico disminuye la absorción gastrointestinal de fenitoína o toxicidad incrementada o disminución de eficacia, ya que la fenitoína aumenta el metabolismo hepático de la L-asparaginasa. Temporariamente, coadministrar un anticonvulsivante benzodiazepínico. Vacuna contra la fiebre amarilla:riesgo de infección generalizada fatal. Asociaciones desaconsejadas: vacunas vivas a gérmenes atenuados (excepto para fiebre amarilla):riesgo de infección generalizada potencialmente fatal. El riesgo es mayor en los pacientes cuyos sistemas inmunitarios estén comprometidos por la enfermedad subyacente. Siempre que sea posible, usar vacunas a gérmenes inactivados (poliomielitis). Combinaciones a tener en cuenta: ciclosporina, y por extrapolación, tacrolimus, sirolimus (interacción descrita con doxirrubicina y etopósido):acción inmunosupresora excesiva, con riesgo de linfoproliferación. Los efectos de la asparaginasa sobre la función hepática pueden alterar la respuesta de algunas otras drogas, por interferencia con la activación y/o detoxificación (por ej. ciclofosfamida, mercaptopurina, vincristina) o aumentando la hepatotoxicidad (por ej. mercaptopurina, metotrexate y prednisona). Cuando se administra inmediatamente antes o con metotrexate, la asparaginasa puede disminuir o abolir los efectos antineoplásicos del metotrexate, que requiere células con alta capacidad replicante para sus efectos. Este problema persiste hasta que las concentraciones de asparagina son suprimidas. Cuando se administra a los pacientes leucémicos 9-10 días antes o al poco tiempo del metotrexate, la asparaginasa parece aumentar los efectos antitumorales del metotrexate, por un mecanismo aún indeterminado, siendo capaz de reducir la toxicidad gastrointestinal y hematológica de esta última droga. La posibilidad de efectos hiperglicémicos puede darse en pacientes que reciben concomitantemente asparaginasa y prednisona. La administración de asparaginasa y vincristina puede producir neuropatía periférica y disturbios de la eritropoyesis. Esta toxicidad parece ser menos pronunciada cuando la asparaginasa se administra luego de la vincristina, en vez de que se haga antes o conjuntamente con la misma.

Conservación.

Frasco-ampolla: entre +2° y +8°C. Producto reconstituido: usar dentro de las 24 horas en caso de haberse mantenido entre +2° y 8°C. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repertirse sin nueva receta médica. No usar este medicamento después de la fecha indicada en el envase.

Sobredosificación.

Aún no se han reportado casos en los que haya habido sobredosis no tratada. Ante la eventualidad de una sobredosificaicón, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología.

Presentación.

KIDROLASE inyectable: frasco-ampolla conteniendo 10.000UI de polvo liofilizado de L-asparaginasa.