DIAPRESAN D

Antihipertensivo.

Descripción.

DIAPRESAN D es una combinación de candesartán (antagonista del receptor de angiotensina II, selectivo para los receptores AT1) + Hidroclorotiazida (diurético tiazídico).

Composición.

DIAPRESAN D8: cada comprimido contiene: candesartán cilexetilo 8mg + hidroclorotiazida 12,5mg. DIAPRESAN D16: cada comprimido contiene: candesartán cilexetilo 16mg + hidroclorotiazida 12,5mg.

Farmacología.

Candesartán cilexetilo es una pro-droga éster benzimidazólica. El candesartán cilexetilo es rápida y completamente bioactivado por la hidrólisis del éster a candesartán, durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Es fundamentalmente excretado en la orina y en las heces (a través de la bilis) y sufre un metabolismo hepático menor. La vida media de eliminación de candesartán es aproximadamente de 9 horas. Luego de una monodosis o de administración repetida, tiene una farmacocinética lineal hasta dosis de 32mg. Candesartán y su metabolito inactivo no se acumulan en el suero luego de las dosis repetidas 1 vez/día. La biodisponibilidad absoluta es estimada en alrededor del 15%. Luego de su ingestión, la concentración "pico" sérica se alcanza a las 3 y 4 horas. Los alimentos con alto contenido graso no afectan la biodisponibilidad del producto. Está altamente ligado (en más del 99%) a las proteínas plasmáticas y no penetra en los glóbulos rojos. No se conoce la farmacocinética de candesartán cilexetilo en pacientes menores de 18 años. La concentración plasmática de candesartán es 50% mayor en los pacientes añosos en comparación con los más jóvenes, luego de administrar igual dosis. Sin embargo, dado que permanece en los añosos la farmacocinética lineal y no hay acumulación de candesartán y de su metabolito inactivo, no existe necesidad de adecuación de la dosis inicial. No hay diferencias farmacocinéticas entre los sexos ni las razas. En los pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones séricas de candesartán están elevadas. Luego de dosis repetidas, las mismas pueden doblarse (en presencia de insuficiencia renal severa: ClCr < 30ml/min/1,73m2). La farmacocinética de candesartán en pacientes que reciben hemodiálisis es similar a la de aquéllos con insuficiencia renal severa. No es posible removerlo por hemodiálisis. No es necesario el ajuste de dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal. La presencia de insuficiencia hepatocítica leve a moderada no modifica la farmacocinética de candesartán. El candesartán exhibe una potente y alta antagonización específica de los receptores de angiotensina II (RAII), en el músculo vascular liso y en las células de la glomerulosa de la glándula suprarrenal. Tiene gran potencia y acción antihipertensiva prolongada que se mantiene uniforme por más de 24 horas. Dicha acción antihipertensiva es debida a disminución de la resistencia vascular periférica, mientras que la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco no se ven afectados. Su efecto terapéutico es dosis-dependiente. Luego de la administración de dosis únicas de 2,5; 5mg o más, disminuyó la tensión arterial entre las 4-24 horas posteriores, con un marcado aumento de la actividad de renina plasmática, y niveles de angiotensina I y II, sin efectos sobre la frecuencia cardíaca. Luego de dosis repetidas, el efecto hipotensor fue sostenido y no se acompaó de efectos adversos. Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. Estos aumentan la excreción de sodio, cloro y agua en el epitelio tubular renal, por interferencia con el transporte de los iones sodio, a nivel del túbulo contorneado distal. También aumenta la excreción de otros electrolitos, especialmente potasio y magnesio. La administración prolongada puede causar una leve alcalosis metabólica asociada a hipocaliemia e hipocloremia. En la administración a largo plazo, la eliminación de calcio está sustancialmente disminuida. También está reducida la excreción de ácido úrico, así como la de litio. Como disminuye la actividad de la anhidrasa carbónica, la excreción de bicarbonato está aumentada, pero este efecto es generalmente pequeño comparado con el aumento de la excreción de cloro, no alterándose de manera apreciable el pH urinario. Reduce la tasa de filtración glomerulada, pero no es claro si este resultado se debe a un efecto directo sobre la vasculatura renal o es secundario a una disminución del volumen intravascular o a un incremento de la presión intratubular causado por la inhibición de la reabsorción de sodio y agua. Las tiazidas tienen una actividad antihipertensiva y son capaces de aumentar la acción de otros agentes antihipertensivos. No se conoce precisamente el mecanismo de esta acción, pero se piensa que se debe a una dilatación arteriolar directa. La hidroclorotiazida es absorbida a partir del tracto gastrointestinal en velocidad y extensión variables, cruza la barrera placentaria, se distribuye en la leche, no penetra la barrera hematoencefálica. Basados en concentraciones plasmáticas de la droga en un período de por lo menos 24 horas, su vida media plasmática está entre 6 y 15 horas. Aparentemente, no es metabolizada y se excreta incambiada en la orina. Por lo menos el 60% de la droga se elimina del organismo dentro de las 24 horas. El comienzo de su acción diurética ocurre dentro de las 2 horas y el efecto "pico" ocurre entre 3 a 6 horas. La duración de su acción diurética es entre 6 y 12 horas. El comienzo de su acción antihipertensiva está entre 3 a 4 días y se disipa durante la primera semana luego de la interrupción de la terapéutica crónica.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial en todos sus estadios (sólo o en combinación con otros agentes antihipertensivos).

Dosificación.

La dosis debe ser individualizada. La respuesta de la presión arterial está relacionada con una dosis de candesartán que oscila entre 4-32mg. La dosis inicial usual recomendada de DIAPRESAN D 8, 1vez/día con o sin alimentos. Si la presión arterial no se controlara, se puede pasar a DIAPRESAN D 16, 1 vez/día. Las dosis mayores de 32mg de candesartán y de 50mg de hidroclorotiazida no son recomendadas. El efecto antihipertensivo se hace evidente dentro de las primeras 2 semanas, lográndose una reducción máxima dentro de las 4-6 semanas del inicio. No es necesaria la modificación de la dosis inicial en pacientes añosos, en insuficientes renales o insuficientes hepáticos leves a moderados. Los pacientes con posible depleción del volumen intravascular (p. ej. tratados previamente con diuréticos) deben iniciar este tratamiento bajo supervisión médica estricta, considerando comenzar con la menor dosis. DIAPRESAN D 8 o 16 es usualmente administrado en la mañana, tratando de evitar interrumpir el sueño por la diuresis. La dosis debe ajustarse a la cantidad mínima efectiva, especialmente en el anciano. La administración de hidroclorotiazida en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30ml/min, es inefectiva.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a alguno de sus componentes. Embarazo y lactancia. Candesartán: está contraindicado en pacientes con estenosis de las arterias renales, reducción del volumen intravascular o que reciben diuréticos retenedores de potasio. La seguridad y eficacia del candesartán cilexetilo en niños no han sido establecidas. No se han estudiado los efectos del mismo sobre la habilidad para conducir o manejar máquinas. No debe administrarse a pacientes embarazadas (droga categoría C en el primer trimestre y D en el segundo y tercer trimestre según la FDA) o lactando (puede pasar a la leche materna y puede tener potenciales efectos nocivos en el lactante). Su tolerancia es comparable a placebo con un régimen de una dosis al día. La incidencia de efectos adversos es independiente de la dosis, edad o sexo. Los más frecuentes son cefaleas, infección respiratoria alta, dorsalgia y mareos, no habiéndose establecido una relación de causa-efecto con candesartán cilexetilo. Hidroclorotiazida, como cualquier diurético, causa cambios en el balance hidroelectrolítico. Por ello, debe ser utilizada con cuidado en pacientes con disturbios hidroelectrolíticos previos o en aquellos que están en riesgo (sobre todo, los ancianos). Está contraindicada en los pacientes con trastorno hepatocítico severo, pues pueden precipitar la encefalopatía porto-sistémica. Los pacientes con cirrosis hepática están más propensos a desarrollar hipocaliemia. La hidroclorotiazida no debe ser utilizada en pacientes con trastornos de la funcionalidad renal, sobre todo si ésta es severa o se acompaña de anuria. Puede ocurrir hiponatremia en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva severa, muy edematosos, particularmente, en los que han recibido grandes dosis de tiazídicos en conjunción con una dieta restringida en sal. No debe administrarse en pacientes portadores de enfermedad de Addison. Puede precipitar ataques de gota y causar hiperglicemia. No debe administrarse en presencia de hipercalcemia persistente. Existe evidencia conflictiva sobre la posibilidad de que los diuréticos tiazídicos aumenten el riesgo de desarrollar cálculos biliares o lupus eritematoso sistémico. Puede producir erupciones cutáneas de muchos tipos, resaltando especialmente las reacciones de fotosensibilidad. Se ha reportado: eritema multiforme con la administración de hidroclorotiazida. Es capaz de alterar (aparentemente, de modo transitorio y con dosis elevadas) el perfil lipídico sanguíneo con aumento del LDL y VLDL colesterol y los triglicéridos, sin aumento del HDL colesterol. La hipocaliemia inducida por diuréticos aumenta la toxicidad de los glucósidos digitálicos y puede incluso aumentar el ritmo de arritmias cuando se administra concomitantemente con drogas que prolongan el intervalo QT (astenizole, terfenadina, sotalol, etc.). Puede aumentar la acción bloqueante neuromuscular de los relajantes musculares competitivos como la tubocuralina. La capacidad de depleción de potasio por la hidroclorotiazida puede estar aumentada por corticoides, ACTH y beta-2 agonistas o la anfotericina. Es capaz de aumentar el efecto de otros antihipertensivos (IECA, betabloqueantes, alfabloqueantes, etc.) y producir hipotensión postural. Este efecto puede aumentarse con la ingestión de alcohol, barbitúricos u opioides. Su efecto antihipertensivo puede ser antagonizado por corticosteroides y AINE. No se aconseja la administración concomitante de litio, dado que puede conducir a concentraciones tóxicas de litio en sangre. La hidroclorotiazida puede alterar los requerimientos de drogas hipoglucemiantes en los pacientes diabéticos.

Presentación.

DIAPRESAN D8: env. con 20 comp. de candesartán 8mg + hidroclorotiazida 12,5mg. DIAPRESAN D16: env. con 20 comp. de candesartán 16 mg + hidroclorotiazida 12,5mg.